在美国的一项研究中，调查了导致残疾的前十个原因。在四千七百五十万名美国成年人中，有八百六十万人受到关节炎和风湿病的问题困扰，而脊髓问题、心脏问题和其他疾病则排在后面；这表明了风湿病及其导致的残疾的重要性。此外，还对不同性别的各种风湿病的流行情况进行了研究。骨关节炎的流行率更高，而类风湿关节炎则排在其后。大多数不同类型的风湿病在女性中的流行率更高。

类风湿关节炎

类风湿关节炎（RA）是一种自身免疫性疾病，结果是系统性和慢性炎症，可能影响许多组织和器官，但特别影响滑膜关节。正如所提到的，它的流行率低于骨关节炎（OA），但严重程度更高。大约百分之一的全球人口受到影响。在女性、老年人以及发达国家中更为常见。女性的流行率是男性的两到三倍，原因被认为是激素因素，雌激素被认为是主要嫌疑犯（可能的机制是雌激素对免疫系统的刺激作用，以及在滑膜细胞和记忆T细胞中存在的雌激素受体）。当然，孕激素、雌三醇和其他女性激素也起作用。自然地，这种性别间的疾病流行差异在女性绝经后会减少。

类风湿关节炎的组织病理学

在讨论疾病的病因之前，了解参与此病的组织是必要的。讨论组织病理学时，第一个术语是滑膜（Synovium）。

滑膜：是正常关节中的一层薄膜，承担着重要的功能。在缺血的情况下，软骨作为类风湿关节炎重要的组织来源，为其提供营养，滑膜细胞合成包括透明质酸在内的软骨润滑剂，与胶原蛋白和纤维连接蛋白一起构成滑膜腔的主要结构。

滑膜的内层：由一到三层细胞组成的非常薄的一层，在RA中显著增厚（有时可达八到十层细胞）。

滑膜的亚内层区域：实际上是滑膜血管的所在地，在正常情况下细胞数量较少。在疾病过程中，该区域对炎症因子的渗透性非常高，并且观察到血管生成。

软骨：主要由二型胶原和蛋白聚糖组成。在正常情况下，它是一种非常有弹性的组织，可以调节施加在关节上的冲击和压力。由于酶的作用，该区域受到损伤。

骨骼：主要由一型胶原组成。骨损伤是RA的主要特征之一。破骨细胞在炎症因子的影响下被激活，导致这种损伤。

滑膜腔：是一个潜在的空间，充满了一到两毫升的浓稠液体（由于透明质酸的存在）和少量细胞。在RA中，由于血浆的高渗透性，观察到大量液体进入该空间，导致滑膜液体的严重炎症。

类风湿关节炎的病因学

已经提到RA是一种自身免疫性疾病，但这种自身免疫的原因尚不完全明确，但有一系列因素被提出作为疾病的启动因素，其中最重要的是遗传因素。在一些研究中，遗传因素的作用有时可占到百分之六十。提到许多基因和等位基因与RA相关。HLA-DRB1、PTPN22、OLIG3-AIP3位点、STAT4和PADI4（关于PADI4的确凿证据仅存在于亚洲人群中），其中HLA-DRB1和PTPN22更为重要。HLA-DRB1是HLA-DR4血清型的一个等位基因（也被称为共享表位），在MHC基础的抗原表达中起作用，位于第六染色体上的HLA-DRB1在免疫系统中起着非常重要的作用。PTPN22也被认为是与RA相关的第二个已知链接，在淋巴细胞的活动中起作用。PADI4基因的多态性可能导致瓜氨酸化过程的增加。

在RA的病因学中，吸烟是一个重要的环境因素。特别是在那些有遗传易感性的人群中（HLA-DRB1和PADI4）。据说细菌和病毒感染也是RA的诱发因素；有假设认为，导致PD的细菌（Porphyromonas gingivalis）会在疾病的前临床阶段增加瓜氨酸化过程，并与RA的开始和加重相关。（推测PADI4与Porphyromonas gingivalis有关）EBV（传染性单核细胞增多症的病因）和小病毒也可能是疾病的诱发和启动因素。

类风湿关节炎的病理生理学

T细胞的激活

在一系列特定信号（第二信号）的影响下，主要由位于T细胞表面的CD28分子接收，T细胞被激活。激活后，它们开始增殖并分泌如IL-2等细胞因子（这反过来又增加了细胞的增殖和激活过程）。

B细胞的激活

在T细胞的激活和一系列改善其增殖和分化的细胞因子的影响下被激活。大多数自身免疫性疾病的一个主要特征是存在特定的抗体，这有助于疾病表型的识别。这些抗体由浆细胞产生，浆细胞是在B细胞最后阶段分化形成的。RA的一个特征是这些抗体的存在，称为类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸肽抗体（ACPA），其中含有anti-CCP。这些抗体对自身抗体起作用。

巨噬细胞

巨噬细胞是RA中负责损伤的重要细胞之一。它们是前炎症细胞因子如TNF、IL-1、IL-6、IL-8和GMC-SF的丰富来源。这些细胞因子除了刺激巨噬细胞本身外，还对成纤维细胞、破骨细胞以及非局部位点如负责产生急性相蛋白（如CRP）的肝细胞受体产生影响。巨噬细胞还产生前列腺素、白三烯、氧化氮和其他前炎症介质，对身体产生局部和系统性影响。

中性粒细胞

在疾病过程中广泛存在于滑膜腔中。中性粒细胞在滑膜液中处于活化状态，释放活性氧种，导致透明质酸的去聚合和内源性蛋白酶抑制剂的失活，从而加剧关节损伤。

成纤维细胞和软骨细胞

滑膜成纤维细胞分泌如IL-6、IL-8和GMC-SF等细胞因子及其他破坏性蛋白酶和胶原酶。软骨细胞也像滑膜成纤维细胞一样，在IL-1和TNF的作用下被激活以分泌蛋白水解酶。

炎症介质

RA中最重要的炎症介质是细胞因子，其中最突出的有TNF、IL-1和IL-6。这些在滑膜中释放的细胞因子具有自分泌（对相似细胞的影响）、旁分泌（对邻近细胞的影响）和内分泌（对远处细胞的影响）作用，负责许多系统性疾病的表现。这些细胞因子具有许多共同功能，并且相互上调表达。最重要的这些细胞因子的作用包括诱导细胞因子的产生、上调粘附分子、激活破骨细胞、诱导其他炎症介质如前列腺素、氧化氮和基质金属蛋白酶（MMPs）的产生或分泌、诱导急性相蛋白如CRP的产生、系统性症状（疲劳、发热和恶病质）和B细胞的激活（IL-6）。IL-8在细胞招募中起作用，GM-CSF在巨噬细胞的形成中起作用。

可溶性介质可能通过血液扩散或在滑膜腔内局部作用。包括前列腺素、白三烯和基质金属蛋白酶。前列腺素导致局部疼痛感和某些骨骼表现。白三烯在血管通透性和趋化性中起作用。MMPs导致软骨基质胶原的减少。

类风湿关节炎的关节损伤

上述讨论的炎症在滑膜关节中（主要在手指和手腕、膝盖和脚的关节）负责RA中的慢性症状。随着炎症的扩展，滑膜细胞的分裂和快速生长导致形成一种厚而异常的滑膜，称为“肉芽肿”，最终可能填满滑膜腔并攻击关节边缘。

随着疾病的进展，炎症细胞在肉芽肿中释放破坏骨骼和软骨的酶，导致这些器官的损伤，最终导致关节畸形、剧烈疼痛和关节僵硬及不动，这种状态称为“关节强直”，最终导致由于不使用而导致的肌肉萎缩、韧带拉伸和肌腱变化。

类风湿关节炎的系统性并发症

类风湿关节炎与心血管疾病（心肌梗死、心力衰竭和脑血管并发症）发病率的增加有关。这种发病率的增加不仅可以用常见的风险因素、使用糖皮质激素和NSAID以及遗传因素来解释。显然，循环中的炎症因子包括细胞因子（TNF-α和IL-6）、急性相反应物、免疫复合物和改变的脂质颗粒（如SAA-rich HDL）参与其中，导致内皮活性增加并潜在刺激不稳定的动脉粥样硬化斑块。急性相反应物水平的增加是大多数人群中一个独立的风险因素。细胞因子还导致肌肉和脂肪组织对胰岛素的抵抗，并导致炎症代谢综合征的形成。

RA中的炎症还影响身体的其他器官，影响大脑（疲劳和认知功能下降）、肝脏（急性相反应应答增加和慢性病贫血）、肺（炎症和纤维化疾病）、外分泌腺（继发性干燥综合症）、肌肉（肌肉减少症）和骨骼（骨质疏松）。

类风湿关节炎的症状

疾病的常见症状包括关节的红肿、疼痛和发热感，以及关节的僵硬和紧绷，通常在早晨更为明显。其他症状如疲劳、体重减轻、轻度发热和风湿结节也可能在疾病活跃阶段出现。

类风湿关节炎的诊断

由于RA的起始症状轻微，如关节疼痛或早晨的轻微僵硬，可能会使诊断变得困难。此外，许多疾病的起始症状与RA相似。疾病的诊断依赖于个体的症状、临床历史以及体检结果。然而，实验室测试提供了更准确的结果。一些常见的实验室测试包括：CBC测试用于诊断贫血（有许多原因导致风湿病患者贫血，主要原因之一是炎症，炎症细胞分泌特定的小蛋白，影响铁的代谢、骨髓和红细胞生成素产生的细胞）、RF和anti-CCP测试（RF并不是诊断RA的特异性测试，因为在干燥综合症、结核、心内膜炎、丙型肝炎、肝病和肾病等疾病中也会出现。ACPA相对于RF具有更高的特异性）以及ESR测试（在大多数RA患者中，确认关节炎症的程度）。

X光可能对疾病的诊断有帮助，但在疾病初期不会显示任何异常。然而，第一次X光检查将显示疾病的进展。MRI和超声也常用于评估疾病的严重程度。

类风湿关节炎的治疗

实际上，RA没有根治的方法。治疗的目标是减轻疼痛和炎症，保护关节和周围组织免受破坏，保持关节功能，并控制任何系统性并发症。治疗是多学科的，涉及包括风湿病专家、物理治疗师、职业治疗师、临床心理学家和营养师在内的医疗团队。

在诊断RA并进行初步评估后，治疗应立即开始。关于治疗这种疾病的新策略已经出现，但患者自身在选择治疗时的偏好也非常重要。药物治疗被认为是最重要和最基本的治疗方案。对于怀孕的女性有特殊考虑，因为许多药物在怀孕期间有不良影响。DMARDs是RA治疗的主要支柱。

疾病修饰抗风湿药（DMARDs）

DMARDs包括生物药物或非生物药物。生物药物包括单克隆抗体和重组受体，用于阻断引起RA症状的炎症级联反应的细胞因子。甲氨蝶呤被推荐作为活跃RA患者的第一线治疗，除非有禁忌症或不耐受。来氟米特可作为甲氨蝶呤的替代药物，但其消化道副作用更为常见。

使用两种或多种有效的DMARD进行联合治疗比单一治疗更有效，尽管可能会有更多的副作用。如果使用非生物DMARD无法控制RA，则应开始使用生物DMARD。TNF抑制剂是生物治疗的第一线，已被研究得比其他药物更多。如果TNF抑制剂无效，可以使用其他生物治疗。

NSAIDs和皮质类固醇

RA的药物治疗可能包括NSAIDs和口服、肌肉注射或关节内注射的皮质类固醇，以控制疼痛和炎症。理想情况下，这些药物应仅在短期内使用，因为DMARDs是首选治疗。

营养在类风湿关节炎中的作用

营养和营养补充剂在RA的病因学和治疗中已经受到关注和研究数十年。大多数患者承认饮食在他们症状的严重程度中起着非常重要的作用。有确凿的证据表明，缺乏蔬菜、水果和抗氧化剂（如维生素C）的饮食与RA相关。

由于炎症导致的代谢增加、氮耗竭、蛋白质需求增加以及某些微量营养素（如维生素和抗氧化剂）的需求增加，导致这些患者的营养需求增加。研究表明，这些患者体内的蛋白质分解代谢增加，与生长激素、胰高血糖素和TNF产生的物质有关。此外，由于疾病的虚弱过程和患者自己准备食物的困难、早晨关节干燥引起的食欲减退或因慢性疾病引起的抑郁，以及在颞下颌关节受累时咀嚼困难，导致这些患者的食物摄入减少。肿瘤坏死因子和IL-β1导致这些患者的厌食。

循环中的炎症因子影响大多数器官，并且也干扰这些患者的营养物质的吸收、代谢和排泄。小肠、肝脏和胰腺的障碍以及某些药物（如salicyl-azo-sulfapyridine）可能会减少营养物质的吸收。一些药物如甲氨蝶呤、sal

类风湿性关节炎；从病因学到营养治疗

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